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ApoE4 阿茲海默症老標記的新故事 -

有兩套ξ4就一定發病嗎?

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ApoE (apolipoprotein E)載脂蛋白, 可以在血液攜帶膽固醇、脂肪來往於器官與細胞之間。負責製造載脂蛋白的基因具有多型性有epsilon (ξ) 2, 3, 4 三種變異,帶有一套的ApoE ξ4的對偶基因(如、ApoE ξ4/ξ3)阿茲海默症的風險為帶有ApoE ξ3/ξ3(一般人口群體中70%為此基因型)的2~4倍,如果兩套對偶基因都是ξ4 (即ApoEξ4/ξ4)則阿茲海默症的相對風險升高到8~15倍。反之基因中帶有ξ2(人口群體中5-10%帶有此基因)的具有保護作用可降低阿茲海默症的風險。這種ApoE ξ4做為晚發型阿茲海默症(65歲後發病者)的遺傳風險因子早在30年前就已經被發現而且在85歲時ApoEξ4/ξ4的攜帶者高達60%臨床上會表現失智症。雖然不同研究之間相對風險值略有差異但這個現象是普遍存在於不同性別、人種和國家,長久以來已經被視為失智症風險的遺傳標記。然而阿茲海默症在進入以生物標記進行臨床前、前驅症狀階段診斷的時代,有研究者開始給這個老標記說了一個新的故事。

最近在自然-醫學(Nature Medicine 2024年5月6號)發表的論文說ApoE同合子對偶基因型(homozygotes, ξ4/ξ4)是阿茲海默症「明確」的基因型。比較白話的來說,就是從近乎完全的外顯率(near-full penetrance, 就是有這個基因就一定會發病),症狀起始年齡的可預測性(predictability),臨床、病理、生物標記可預測的序列變化(predictable sequence)方面來看,它幾乎是等同(mirrored)於自體顯性遺傳、唐氏症產生的阿茲海默症。這個美國的研究包含3297個大腦的病理樣本以及10039人世代研究的臨床資料。研究發現從55歲開始ApoEξ4/ξ4同合子對偶基因型相較於ApoE ξ3/ξ3已有顯著異常的生物標記濃度。到65歲時幾乎所有的ApoEξ4/ξ4基因型的攜帶者他們腦脊髓液的Aβ1-42都已經異常,而此時75%的類澱粉蛋白的腦部正子射出斷層掃描都呈現陽性。幾乎所有ApoEξ4/ξ4基因型攜帶者的大腦都出現高度或中度的阿茲海默症病理變化,相對來說ApoE ξ3/ξ3攜帶者只有不到50%達到這種標準。65歲時ApoEξ4/ξ4基因型攜帶者95%的大腦裡都已經出現類澱粉瘢塊了。所以研究者把ApoEξ4/ξ4同合子對偶基因型從阿茲海默症的風險因子重新定位為如自體顯性遺傳和唐氏症的明確基因型。

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